港大构建全球最大脑转移瘤多组学图谱 揭四类分子亚型 促精准免疫治疗发展

跨学科多中心研究团队的主要成员，左起：梁嘉杰、张高及刘伦旭。（港大医学院图片）

从原发部位扩散至脑部的脑转移瘤是癌症相关死亡的主要成因，影响高达三成晚期实体瘤患者。香港大学医学院及牙医学院领导的跨学科研究团队，透过分析1,032个来自不同原发肿瘤的脑转移瘤样本，并结合82对配对原发肿瘤及20个胶质母细胞瘤作为对照，成功构建全球最大的脑转移瘤多组学图谱。该成果不仅为脑转移瘤分类提供崭新框架，也为未来个人化治疗方案的开发奠定科学基础，推动精准肿瘤学发展。相关研究已发表于国际知名期刊《自然通讯》。

尽管手术、放射治疗及系统性治疗持续进步，脑转移瘤仍因个体差异显著，难以形成对所有患者均有效的治疗方案。以往研究多侧重原发肿瘤特征，却忽略癌细胞与脑部微环境互动形成的独特生物学特性。共同领导研究的港大牙医学院副教授张高指出，团队假设脑转移瘤无论原发部位为何，最终会发展为数种分子类型，而这些类型并非由原发组织决定，而是由脑部独特微环境所塑造。这意味著治疗理念需根本转变——不应仅根据原发肿瘤类型进行治疗，而应依据肿瘤在脑部形成的分子特征制定方案。

研究团队整合1,032个脑转移瘤样本的基因组、转录组、蛋白质组、靶向代谢组、单核RNA测序及空间数据，首次揭示四种脑转移瘤分子亚型：（一）神经样亚型：表达神经相关基因，呈现与脑部微环境相融的神经样特征，对放射治疗较敏感；（二）免疫浸润亚型：具有丰富免疫细胞浸润，总体生存期最长，免疫治疗预期疗效更佳；（三）代谢亚型：能量代谢通路异常活跃，代谢靶向治疗具潜在效果；（四）增殖亚型：以高度细胞增殖为特征，预后较差，其增殖相关通路激活提示靶向治疗具应用空间。

研究进一步发现，“神经样亚型”与“免疫浸润亚型”肿瘤中的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）水平较高，免疫检查点分子如PD－L1、CTLA4也更活跃，显示这两类亚型或对免疫检查点阻断疗法反应较佳。其中“免疫浸润亚型”的免疫细胞数量最丰富，在免疫药物刺激下可恢复攻击肿瘤功能，被认为是对免疫治疗最敏感的亚型。研究证实，CTL浸润水平为独立预后指标，浸润愈丰富，患者总体生存期愈长。

团队进一步采用患者来源类器官模型进行靶向药物筛选，验证各亚型对不同药物的敏感性差异。功能实验显示，“代谢亚型”对mTOR抑制剂反应较佳，“增殖亚型”则对CDK4／6抑制剂更为敏感。

港大医学院临床医学学院外科学系临床教授梁嘉杰表示，脑部的免疫抑制环境及血脑屏障使脑转移瘤治疗尤其困难。本研究揭示不同亚型肿瘤如何与脑部神经及免疫细胞互动，为开发靶向药物、免疫治疗及放射治疗的创新组合奠定基础，有助寻求更有效的治疗策略。

共同领导此研究的四川大学华西医院教授刘伦旭指出，这项开创性研究展现跨机构协作的强大力量。通过汇聚中国内地与香港的顶尖医学专业知识，团队建立起前所未有的数据库。这次合作成果丰硕，体现协作科研能加速精准肿瘤学发展，最终造福脑转移瘤患者。